Sofronio nació en Damasco y desde pequeño estudió tan excesivamente, que estuvo a punto de quedar ciego; pero gracias a eso el santo llegó a ser tan versado en la filosofía griega, que recibió el sobrenombre de "el sofista." Junto con su amigo, célebre ermitaño Juan Mosco, viajó mucho por Siria, Asia Menor y Egipto, donde tomó el habito de monje, el año 580. Los dos amigos vivieron juntos durante varios años en la " Laura" de san Sabas y en el monasterio de Teodosio, cerca de Jerusalén. Su deseo de mayor mortificación los llevó a visitara los famosos ermitaños de Egipto. Después fueron a Alejandría, donde el patriarca San Juan el Limosnero les rogó que permaneciesen dos años en su diócesis para ayudarle a reformarla y a combatir la herejía. En dicha ciudad fue donde Juan Mosco escribió el
" Prado Espiritual," que dedicó a San Sofronió. Juan murió hacia el año 620, en Roma, a donde había ido en peregrinación. San Sofronio retornó a Palestina y fue elegido Patriarca de Jerusalén, por su piedad, saber y ortodoxia.
En cuanto tomó posesión de la sede, convocó a todos los obispos del patriarcado para condenar la herejía monotelita y compuso una carta sinodal, en la que exponía y defendía la doctrina ortodoxa. Esa carta, fue más tarde ratificada por el sexto Concilio Ecuménico, llego a manos de Papa Honorio y del patriarca de Constantinopla, Sergio, quien había aconsejado al Papa que escribiese en términos evasivos acerca de la cuestión de las dos voluntades de N.S.J.C. Parece que Honorio no se pronunció nunca sobre el problema; su silencio fue muy poco oportuno, pues daba la impresión de que el Papa estaba de acuerdo con los herejes. Sofronio, viendo que el emperador y muchos prelados del oriente atacaban la verdadera doctrina, se sintió llamado a defenderla con mayor celo que nunca. Llevó al Monte Calvario a su sufragéneo, Esteban, obispo de Dor y ahí le conjuró, por N.S.J.C Crucificado y por la respuesta que tendría que dar a Dios el día del juicio, "a ir a la Sede Apostólica, base de toda doctrina revelada, e importunar al Papa hasta que se decidiese a examinar y condenar la nueva doctrina." Esteban obedeció y permaneció en Roma diez años, hasta que el Papa San Martín I, condenó la herejía monotelita, en el Concilio de Letrán, el año 649.
Pronto tuvo San Sofronio que enfrentarse con otras dificultades. Los sarracenos habían invadidos Siria y Palestina; Damasco había caído en su poder en 636; y Jerusalén en 638. El santo patriarca, había hecho cuanto estaba en su mano por ayudar y consolar a su grey, aun a riesgo de su vida. Cuando los mahometanos sitiaban la ciudad, San Sofronio tuvo que predicar en Jerusalén el sermón de Navidad, pues era imposible ir a Belén en aquellas circunstancias. El santo huyó después de la caída de la ciudad y, según parece, murió al poco tiempo, probablemente en Alejandría.




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