Shën Grigori lindi në vitin 1745, në gjirin e në familjeje të varfër nga Dhimicani, në Peloponez. Mbaroi shkollën fillore pranë të ungjit, që ishte hieromonak, pastaj shkoi e u vendos në Smirni. U bë murg në manastirin e Strofadhës dhe plotësoi studimet teologjike në Patmos. Kur u kthye në Smirni, mitropoliti Prokop, që ushqente dashuri atërore ndaj tij, e bëri kryedhjakon, më pas e hirotonisi prift dhe kur u bë patriark (1788), e caktoi Grigorin pasues të tij.
Për dymbëdhjetë vjet, hierarku i shenjtë e qeverisi me urtësi dhe zell apostolik qytetin e madh dhe të pasur të Smirnit, qendër shumë e rëndësishme e Orthodhoksisë në Azinë e Vogël. Ndërtoi shumë kisha, themeloi shkolla dhe organizoi sistemin e bamirësisë për të varfrit. Në vitin 1797, u zgjodh patriark ekumenik dhe filloi menjëherë ringritjen e pallatit të Fanarit. Ai themeloi edhe një shtypshkronjë, në të cilën botonte libra në gjuhën e popullit, të cilët kontribuuan jashtë mase në zgjimin shpirtëror dhe kulturor të popullit të krishterë. Hierarku i shenjtë vigjilonte për ruajtjen dhe zbatimin e rreptë të kanoneve të shenjta dhe për palëkundshmërinë morale të klerit. Në ato kohë të turbullta, kur populli i krishterë vuante nën zgjedhën otomane prej katër shekujsh, u brumos lëvizja për një kryengritje të përgjithshme kundër pushtuesve. I ndërgjegjshëm për përgjegjësitë e tij si bari, patriarku përpiqej të moderonte shpirtrat e trazuar, duke forcuar fshehurazi ndjenjën çlirimtare në gjirin e popullit.
Pas një viti e gjysmë, u denoncua te sulltani nga episkopë, të cilët i kishte qortuar për sjelljet e tyre. E internuan në Halkidonë dhe më pas në manastirin e Ivironit, në Malin e Shenjtë. Gjatë qëndrimit të tij të detyruar në Malin Athos, shenjtori vizitoi të gjitha manastiret, përhapi fjalën e Perëndisë dhe u bë për të gjithë model i jetës murgërore. Ai i dha bekimin shën Efthimit (22 mars), për t’u martirizuar dhe shprehu gëzimin e krenarinë për lajmin e martirizimit të shën Agathangjelit (19 prill). Me këtë tregoi se e shikonte vdekjen për hir të dashurisë së Perëndisë, si qëllimin më të lartë dhe kurorëzimin e jetës së krishterë.
I rithirrur në Patriarkanë në vitin 1806, u pranua me entuziazëm të madh nga populli i krishterë i Konstandinopojës. Rifilloi me guxim të madh punën baritore dhe korrigjimin e zakoneve e sjelljeve kishtare. Por, në vitin 1808, një grusht shteti solli në pushtet sulltanin Mehmeti II, që e detyroi të dorëhiqej përsëri dhe të shkonte në ishullin e Prinkipos. Pastaj shkoi sërish në Malin e Shenjtë, ku rifilloi studimet e tij patristike dhe ushtrimet asketike. Ai ishte i mirinformuar për gjendjen e Kishës dhe të popullit.
Në vitin 1818, u afrua nga anëtarë të Shoqërisë së Miqve, shoqëri sekrete që po përgatiste kryengritjen, duke u përpjekur të bashkonin fuqitë e shpërndara. Grigori, e shfaqi në mënyrë entuziaste mbështetjen për kauzën e lirisë, por, duke gjykuar se nuk kishte ardhur ende koha për të qenë diçka e pjekur, i këshilloi të tregonin durim. Pak kohë më vonë, u thirr për herë të tretë për të drejtuar fronin patriarkal, duke nxitur në mënyrë të veçantë themelimin e shkollave, ku nxënësit mund të merrnin një formim të krishterë dhe tradicional. Ai ngriti edhe një arkë ndihmash, ku grekët e pasur kontribuonin për të ndihmuar të krishterët që vuanin.
Kur nisi Kryengritja Greke e principatave të Danubit, në zonën e Moldavisë (1 shkurt 1821), e karakterizuar nga mungesa e plotë e organizimit, në Konstandinopojë nisën raprezalje të tmerrshme dhe të përgjakshme, gjë që u përhap edhe në qendrat më të mëdha të Perandorisë Otomane. U masakruan të gjithë personat e rëndësishëm, që kishin lidhje me këtë kryengritje dhe u arrestuan katër episkopë. Kur qeveria dha urdhër të mblidheshin në Fanar familjet e parisë greke të Konstandipojës, patriarku, për të evituar masakrën, doli garant te Porta e Lartë për besnikërinë e tyre. I pakënaqur për këtë deklaratë, sulltani e detyroi shën Grigorin të nënshkruante aforizimin e kreut të kryengritjes, Aleksandër Ipsilantit dhe të shokëve të tij.
Më 31 mars, shpërtheu kryengritja e përgjithshme në Peloponez dhe tri ditë më vonë, të Hënën e Madhe, Dragomani i madh, që përfaqësonte komunitetin grek pranë oborrit të sulltanit, u ekzekutua bashkë me arkondë të tjerë. Shenjtori parashikoi se ky do të ishte fati i tij dhe prandaj refuzoi propozimet për t’u larguar, duke thënë: “Si mund të braktis grigjën time? Jam patriarku i tyre për ta shpëtuar grigjën dhe jo për ta lënë nën mëshirën e shpatës së jeniçerëve. Vdekja ime do të jetë më e dobishme sesa jeta ime, sepse të krishterët do të luftojnë të frymëzuar prej saj me energjinë e dëshpërimit, që shpesh sjell fitoren. Jo, nuk do të bëhem gazi i botës duke u arratisur, që të më tregojnë me gisht, duke thënë: ‘Ja patriarku vrasës!’”.
Ditën e Pashkës, më 10 prill, shën Grigori kremtoi me qetësi të madhe dhe madhështi Liturgjinë e Ngjalljes, që ndërpritej vetëm nga ngashërimat. Në mbarim të shërbesës, i konfirmuan lajmin e kryengritjes së Peloponezit. Atëherë ai tha: “U bëftë tani e përgjithmonë vullneti i Zotit”. Pak orë më vonë i bënë të ditur largimin e tij nga froni patriarkal dhe jeniçerët e burgosën, pa shumë ceremoni. E morën në pyetje dhe e torturuan, por ai ruajti një heshtje madhështore. Kur i thanë se do të shpëtonte po të mohonte Krishtin, u tha: “Patriarku i të krishterëve, duhet të vdesë i krishterë!”. Pak kohë pas zgjedhjes së pasuesit të tij nga anëtarët e Sinodit të Shenjtë, e varën në derën e Patriarkanës. Që nga ajo kohë, kjo derë ka mbetur e mbyllur, në kujtim të kësaj ngjarjeje mizore. Në çastin e fundit, Patriarku ngriti duart drejt qiellit, bekoi të krishterët e pranishëm dhe tha: “Zot Jisu Krisht, pranoje shpirtin tim!”. Ndërsa turqit dhe judenjtë gjuanin me gurë kufomën e patriarkut, veziri që ishte ngarkuar me ekzekutimin e tij, qëndronte i ulur përpara trupit, duke pirë duhan.
Trupin e patriarkut të shenjtë e lanë të varur për tri ditë, me vendimin e dënimit të varur në qafë. Në fund, judenjtë e blenë trupin për 800 piastra dhe e tërhoqën nëpër rrugë, në mes të thirrjeve të tyre triumfuese, pastaj e hodhën në det. Edhe pse i varën një gur të rëndë në qafë, trupi arriti të dilte mbi ujë dhe u gjet nga një anije greke nën flamurin rus, që e çoi në Odesë. Atje, lipsani i tij, që nuk tregoi shenja dekompozimi, u nderua gjatë tri ditëve nga populli i krishterë.
Në vitin 1871, me rastin e pesëdhjetëvjetorit të Revolucionit Grek, trupi i patriarkut të shenjtë u transferua në Athinë dhe u vendos me nderime të mëdha në kishën metropolitane.
