Родился в Тобольске, по происхождению был из купеческого рода Молюковых.
Приняв монашеский постриг, он некоторое время жил в Ростовском Борисоглебском монастыре, а потом, как отличившийся высокими дарованиями, был поставлен в архимандрита Нижегородского Печерского монастыря. Здесь он своим благочестием и деятельностью, направленной на благоустройство обители, обратил на себя внимание церковной иерархии. В 1674 году его перевели в Москву в качестве настоятеля Андроникова монастыря, где он вскоре снискал к себе особое расположение царя Алексея Михайловича и его семейства.
9 апреля 1676 года хиротонисан во епископа Смоленского с возведением в сан архиепископа в Успенском Московском соборе.
Ему предстояло восстановить в недавно отвоеванном русскими у поляков Смоленском краю Православие, попранное латинскими ересями и оружием.
Сначала были приспособлены к православному богослужению прежние православные храмы и монастыри, обращенные в католические и униатские. Но этого было недостаточно для окормления паствы и в течении своего двадцати-трех-летнего святительства владыка Симеон занимался храмостроительством. В особом представлении царю архиепископ докладывал, что в Смоленске желательно иметь собор, который соответствовал бы величию Православия. В 1676 году из Москвы были присланы проект для постройки собора, двенадцать тысяч рублей, пожертвованные царём, а также необходимые материалы. 2 августа 1677 года была совершена закладка Успенского собора, однако закончить это начинание святителю не пришлось. По благословению архипастыря храмы строились и в других городах епархии. Так, был возведён Троицкий собор в Вязьме, начата постройка Успенского храма в городе Красном.
В 1678 году архиепископ Симеон был на Московском соборе по вопросу об обрядах в неделю Ваий.
1 сентября 1681 года был возведен в сан митрополита. В этом же году принимал участие в погребении патриарха Никона и получил от царя в подарок богатую митру из ризницы усопшего. Через несколько месяцев в присутствии царя освящал церковь во Флорищевской пустыни.
В конце 1681 года принимал участие в работе Земского Собора и в заседаниях Поместного Собора, на котором было решено учредить Смоленскую митрополию, а в Вязьме и Брянске — викариатства.
В 1682 году участвовал в хиротонии епископа Митрофана, будущего Воронежского чудотворца.
Но возвышение митрополита Симеона было не по душе новому патриарху Иоакиму. Когда скончался царь Феодор Алексеевич владыка Симеон быстро уехал из Москвы, не дождавшись венчания на царство Иоанна и Петра, и вскоре был подвергнут тяжкому уничижению. Он был лишён белого клобука и сослан на покаяние в Троице-Сергиев монастырь.
В его отсутствие в Смоленской епархии усилился раскол, римо-католическое духовенство тайно проникало в дома православных и совращало их. После двух лет заточения, святитель Симеон указом патриарха был освобожден и в прежнем сане отправлен в свою епархию, где продолжил усиленные труды по благоустройству епархии. Он неоднократно встречал в Смоленске царя Петра I.
Обременённый преклонным возрастом, святитель в 1695 году стал проситься на покой. Однако, пока решалось дело о достойном преемнике, в ночь на 4 января 1699 года он скончался.
Почитание
Погребли святителя в Троицком соборе Смоленска. Усыпальница его, ставшая позже местом упокоения его преемников — Сильвестра II (Черницкого), Сильвестра III (Крайского) и Дорофея (Короткевича), до революции часто посещалась благочестивыми смолянами. Над могилами архиеереев была построена придельная церковь в честь иконы Божией Матери "Всех Скорбящих Радости".
Очень многие почитали митрополита Симеона святым, служили ему панихиды и по вере получали исцеления. Так, по молитвам святителя в 1840 году тяжелобольная помещица Богданович, много лет лечившаяся в России и за границей, получила исцеление после возобновления усыпальницы, пришедшей в ветхость.
В 1930-е годы останки были перенесены на городское кладбище.
17 марта 1996 года мощи митрополита Симеона были торжественно перезахоронены в усыпальнице Смоленского Успенского собора.
Святитель Симеон был канонизован как местночтимый святой Новосибирской епархии, а также прославлен в 1984 году в Соборе Сибирских святых.
Память 4 января (в Новосиб. еп.), в Соборах Нижегородских, Сибирских, Смоленских святых.
