Niphonte était moine du monastère des Cavernes de Kiev, où il lutta dans l'ascétisme. Imitant les saints Pères, il déracina les passions par le jeûne, veille et prière, et s'orna de toutes les vertus. Il fut choisi comme évêque de Novgorod lorsque l'évêque Jean se retira dans un monastère après 25 ans de service épiscopal. Saint Niphonte fut consacré évêque à Kiev par le métropolite Michel et d'autres hiérarques. Saint Niphonte s'engagea dans ses devoirs archiépiscopaux avec grand zèle, renforçant son troupeau dans la Foi Orthodoxe, et luttant pour le prévenir de se séparer de l'Eglise, ce qui revient au même que de se séparer du Christ Lui-même.
Le saint était aussi zèlé pour batir et réparer les églises. Il bâtit une nouvelle église en pierre dans le centre de Novgorod, dédiée à la Très Sainte Mère de DIeu. Il répara le toit de l'église de la Sainte Sagesse et en orna l'intérieur avec des icônes. Lorsque la guerre éclata entre Novgorod et Kiev, saint Niphonte se montra un artisan de paix.
Rencontrant les dirigeants des deux parties, il fut à même de les pacifier et de prévenir la guerre. De la même manière, il tentait toujours de calmer les différents et de réconcilier ceux qui étaient dans l'hostilité.
Il instruisit son troupeau dans la Loi de Dieu, lui prêchant, réprimandant, réprouvant, et les exhortant patiemment et avec une forte doctrine afin qu'ils puissent obtenir le Salut qui est en Jésus-Christ avec la gloire éternelle
Lorsque le peuple de Novgorod chassa son prince, Vsevolod, ils invitèrent le prince Svyatslav à les gouverner. Le nouveau prince voulu contracter un mariage qui était contre les canons de l'Eglise.
Non seulement saint Niphonte refusa d'accomplir la cérémonie, il expliqua aussi à son clergé de considérer cette épousaille comme illégale. Le prince Svyatoslav amena des prêtres d'ailleurs pour célébrer le mariage, et le saint hiérarque n'eut pas peur de dénoncer ce comportement.
Après la mort du métropolite Michel de Kiev, le grand prince Isaiaslav souhaita voir le moine du Schème Clément lui succéder. Cependant, il voulut que Clément soit consacré sans la bénédiction du patriarche de Constantinople.
A un Concile d'évêques, saint Niphonte déclara qu'il n'approuverait pas la consécration sans la permission du patriarche de Constantinople. Il rappela aux autres évêques que c'était contraire à la tradition de l'Eglise Russe, car la Russie avait reçut la Foi Orthodoxe de Constantinople.
A partir de 1448, cependant, l'Eglise Russe commençera à élire son propre primat sans solliciter la confirmation par Constantinople.
La consécration non-canonique eut lieu malgré les objections de saint Niphonte. Le métropolite Clément tenta de forcer le saint à servir la Divine Liturgie avec lui, mais il refusa. Il appela Clément un loup plutôt qu'un berger, car il avait injustement assumé un office qu'il ne méritait pas. Saint Niphonte refusa de servir avec Clément, ou de le commémorer durant les Offices.
Dans sa rage, Clément ne permit pas à Saint Niphonte de rentrer à Novgorod. Au contraire, il le fit détenir aux arrêts au monastère des Cavernes de Kiev. Lorsqu'Isaiaslav fut battu par le prince George, saint Niphonte rentra à Novgorod, où le peuple l'acceuillit avec grande joie.
Le patriarche de Constantinople envoya une lettre louant saint Niphonte pour sa constante défense des enseignements de l'Eglise. Il envoya aussi le métropolite Constantin en Rus afin de déposer le métropolite Clément, et pour assumer lui-même le siège de Kiev. Saint Niphonte prépara le voyage de Kiev pour rencontrer le métropolite Clément.
Saint Niphonte reprit résidence dans le monastère des Cavernes de Kiev, où il tomba malade. 30 jours avant sa mort, il révèla aux frères qu'il avait eu un rêve magnifique. Saint Théodose lui était apparu, et lui avait annoncé son départ imminent de ce monde. Saint Niphonte reposa en paix le 8 avril 1156.
