Meletios nació en Melitene alrededor del año 310. Pertenecía a una de las familias más distinguidas de Armenia Menor, muy inteligente y piadoso característica que lo distinguían, en el año 357 fue ordenado obispo de Sebastes.
Sin embargo, encontró ahí tan violenta oposición, que lo abandonó y se retiró primero al desierto y después a Beroa en Siria, una población de la cual el historiador Sócrates supone que fue obispo. Desde el destierro de Eustasio en 33J, la Iglesia de Antioquía había estado oprimida por los arríanos, pues varios obispos que le precedieron habían fomentado la herejía. Eudoxio, el último de éstos, aunque arriano, fue expulsado por un grupo de arríanos en una revuelta contra las autoridades y poco después usurpó la sede de Constantinopla. Entonces los arríanos y algunos ortodoxos acordaron elevar a Meletios a la silla de Antioquia en el año 361. El emperador confirmó su elección, aunque otros ortodoxos se negaron a reconocerlo, diciendo que era una elección ilegal, debido a que los arríanos habían tenido parte en ella. Los arríanos esperaban que Meletios se declararía en favor de su partido, pero se desengañaron cuando el emperador Constancio, venido de Antioquía, ordenó a varios prelados que explicaran el texto del Libro de los Proverbios: "Diome Yavé el ser en el principio de sus caminos." Primero, Jorge de Laodicea lo explicó en sentido arriano; después, Acacio de Cesárea le dio un significado que lindaba con lo herético, pero Meletios lo expuso con sentido ortodoxos y relacionándolo con la Encarnación. Este testimonio público encolerizó a los arríanos, y Eudoxio, en Constantinopla, persuadió al emperador para que desterrara a Meletios a Armenia Menor. Los arríanos le dieron la sede a Euzoius, quien anteriormente había sido expulsado de la Iglesia por San Alejandro, arzobispo de Alejandría. Desde este tiempo data el famoso cisma de Antioquia, aunque su verdadero origen data desde el destierro de San Eustasio, unos treinta años antes.
En 381, se reunió en Constantinopla el segundo Concilio Ecuménico, y San Meletios lo presidió. Estando el Concilio en sesiones, la muerte se llevó a este obispo, que tanta paciencia tuvo en el sufrimiento. La noticia de su muerte fue recibida con gran dolor de los Padres conciliares y del emperador Teodosio, quien le había dado la bienvenida a la ciudad imperial con una gran demostración de afecto, "como un hijo que saluda a un padre por mucho tiempo ausente." Con su humildad evangélica, Meletios se había hecho querer por todos los que lo conocieron. Crisóstomo nos dice que su nombre era tan venerado, que la gente en Antioquia escogía este nombre para sus hijos; grababan su imagen en sus sellos y en su vajilla y la esculpían sobre sus casas. Todos los Padres del Concilio y los fieles de la ciudad asistieron a sus funerales en Constantinopla. Uno de los prelados más eminentes, San Gregorio de Nissa, pronunció la oración fúnebre En ella hace referencia a "la dulce y tranquila mirada, radiante sonrisa y bondadosa mano que secundaba a su apacible voz"; y termina con las palabras, "Ahora él ve a Dios cara a cara, ruega por nosotros y por la ignorancia del pueblo." Cinco años más tarde, San Juan Crisóstomo, a quien San Meletios había ordenado diácono, pronunció un panegírico el 12 de febrero, el día de su muerte o de su traslación a Antioquia..
